Sông Mã chảy theo vùng trũng giữa hai dãy núi Su Xung Chảo Chai và Pu Sam Sao. Các phụ lưu của sông Mã phần lớn bắt nguồn từ hai dãy núi này.

Sông Mã bắt đầu bằng hợp lưu các suối ở vùng biên giới Việt - Lào tại xã Mường Lói phía nam huyện Điện Biên (phía nam tỉnh Điện Biên) 21°0′49″B 103°7′38″Đ / 21,01361°B 103,12722°Đ / 21.01361; 103.12722 (Sông Mã). Bản Pu Lau phía bắc xã Mường Lói nằm trên sống núi là đường phân thủy giữa Nậm Nứa chảy về tây bắc và thuộc hệ thống sông Mê Kông, với Nậm Ma chảy về đông bắc là đầu nguồn sông Mã, tên địa phương là suối Sẻ [1][2]. Sông chảy sang địa bàn Điện Biên Đông, dọc đường tiếp nhận nước từ một số dòng suối ở Háng Lìa, Điện Biên Đông.

Đến Bó Sinh huyện Sông Mã thì sông Mã tiếp nhận dòng Nậm Khoai tức Nậm Hua chảy theo hướng bắc - nam từ huyện Tuần Giáo đến. Từ đó sông chảy uốn lượn, với hướng chính Tây Bắc-Đông Nam qua huyện Sông Mã của tỉnh Sơn La rồi qua lãnh thổ Lào ở Cửa khẩu Chiềng Khương. Ở Sơn La, sông Mã tiếp tục nhận nước từ một số suối từ địa bàn Thuận Châu, Mai Sơn, Sông Mã, Sốp Cộp.

Ở Lào, sông Mã chảy qua hai huyện Xiengkhor và Sop Bao của tỉnh Huaphanh, nhận thêm nước từ dòng Nậm Ét ở Xiengkhor.

Sông trở lại Việt Nam ở cửa khẩu Tén Tằn, Mường Lát, Thanh Hóa. Từ đây, sông chảy qua Mường Lát, Quan Hóa, trong đó một đoạn nhỏ qua huyện Quan Hóa là ranh giới hai tỉnh Thanh Hóa và Hòa Bình. Đồng thời, tại Quan Hóa, sông nhận thêm nước từ sông Luông và Nậm Niêm từ Quan Sơn chảy sang. Sông chảy qua các huyện phía bắc Thanh Hóa gồm Bá Thước, Cẩm Thủy, dọc theo ranh giới Vĩnh Lộc, Hoằng Hóa (tả ngạn - phía bắc) và Yên Định, Thiệu Hóa, thành phố Thanh Hóa, Quảng Xương, Sầm Sơn (hữu ngạn - phía nam) rồi đổ vào vịnh Bắc Bộ bằng ba cửa: cửa chính ở Lạch Hới (cửa Hới) nằm giữa huyện Hoằng Hóa và thành phố Sầm Sơn; cửa thứ hai tách ra từ Phường Tào Xuyên, Thành phố Thanh Hóa đổ ra Lạch Sung (cửa Sung, Lạch Trường) nằm giữa huyện Hậu Lộc và Nga Sơn; cửa thứ ba tách ra từ chỗ giáp ranh giữa Yên Định và Hoằng Hóa thành sông Lèn chảy theo ranh giới Hà Trung, Nga Sơn với Hậu Lộc ra biển..

Sông Mã có các phụ lưu lớn gồm:

• Sông Chu, đổ vào sông Mã ở Thiệu Hóa.
• Sông Bưởi, đổ vào sông Mã ở nơi giáp ranh các xã Vĩnh Thái, Vĩnh Khang (huyện Vĩnh Lộc) và Yên Thái (huyện Yên Định).
• sông Cầu Chày
• Sông luồng, Quan Hóa.
• sông Lũng
• sông Sơn Trà
• Nậm Soi.

Hệ thống sông Mã có tổng chiều dài là 881 km, tổng diện tích lưu vực là 39.756 km², trong đó có 17.520 km² nằm trong lãnh thổ Việt Nam. Tổng lượng nước trung bình hàng năm của toàn bộ hệ thống sông là 19,52 tỉ m³[3].